世界最强寄生虫攻克在望！解药又是纳米抗体|Science子刊

芝是一类由病原体阳性菌大肠杆菌及同属相近菌所产生的细胞内质细菌。该细菌家族迄今已知有七种甲型（BoNT/A到BoNT/G）。该类细菌是迄今生物里已知的刺激性最高的细菌之一。在七种甲型里，BoNT/A和BoNT/B所引发的大肠杆菌误食尤以。

由于芝能使身体于是在麻木，医学界原先将芝用于疗法胸部痉挛和其他身体运动紊乱症。疗法过程里辨认借助于，芝在添加皱纹不足之处有着无疑的功能，因此，现在口服芝除皱的微整形流行起来全球性。

迄今的疗法疗法芝误食的新方法是抗体鸡尾酒疗法，该疗法可以使血清里的细菌失活，但这些抗体不能进入脑部， 当误食腹泻浮现时，一些细菌之前进入脑部，抗体之前未能紧贴，误食者会浮现持续性脑部迟滞和身体麻木，只能依赖重症监护和呼吸机才能穴居，疗法费用非常价格昂贵，一旦浮现大规模结束，才会使服务机构崩溃。

开发新疗法大肠杆菌误食的用泻药的分析有鉴于，但纵观，还没有人小原子用泻药能在脑部元内有效的可抑制芝的蛋白酶。抗体用泻药也仅能里和循环系统里存留的细菌。

2021年1同月6日，Science 子刊 Science Translational Medicine 同期刊发了两篇来自不同一个团队的分析芝解泻药的专著。两个分析一个团队各自开发新了值得注意的新方法，将都能里和芝的抗体与整修修饰后的芝组成混合细胞内，这种混合细胞内都能更好地进入脑部，从而清除之前未能紧贴的脑部内的芝。

专著一：基于混合体细菌的该平台送借助于单域抗体

DOI：10.1126/scitranslmed.aaz4197

在此项分析里，著者充分来开展了芝极低的脑部特异性，用新发明基因的新方法开发新了失掉刺激性的芝，先用其为表征将薄膜抗体送借助于至脑部元线粒体去里和A甲型和B甲型细菌。在此之前，已有其他麻省理工学院在此之后过来开展失活的BoNT/A 和BoNT/C等传统芝甲型作为用泻药送借助于工具。尽管这些表征在经过基因后在体外并不具有蛋白酶，但被口服到人体内体内后，人体内仍然展现借助于大肠杆菌误食的腹泻及死亡，其暗藏机制尚岌岌可危。

为解决这一安全性上的缺陷，分析人员囿于，在此之后整修了一种新辨认借助于的芝甲型BoNT/X。因为BoNT/X本身不靶向运动脑部元，著者只来开展了X型细菌的细胞内酶结构域和跨膜结构域作为用泻药跨膜转运工具，同时用A, C, D芝甲型的受体结构域来靶向运动脑部元，从而产生了人造的混合体型芝（称作BoNT/XA，BoNT/XC和BoNT/XD）， 并通过基因关键的X型细菌蛋白酶基因座的新方法添加刺激性用以作为送借助于表征。

在将针对A甲型的薄膜抗体（A8）与添加刺激性的BoNT/XA，BoNT/XC和BoNT/XD混合后（下文称作A8-ciBoNT/XA，A8-ciBoNT/XC和A8-ciBoNT/XD，见图一），著者首先在体外培养的脑部元上对其开展了测试，辨认借助于这些混合细胞内除此以外能有效可抑制已进入脑部元内的A甲型细菌的活性， 其里以A8-ciBoNT/XA的可抑制物理性质最佳。整整著者对这些混合细胞内在人体内内的刺激性开展了评估。当给人体内口服一定剂量的A8-ciBoNT/XA，A8-ciBoNT/XC和A8-ciBoNT/XD时，人体内仍无任何误食腹泻，这解决了一直以来煎熬的剩余刺激性缺陷。

图1：混合体细胞内的构建和抑制作用机理（图片来源：DOI: 10.1126/scitranslmed.aaz4197）

著者然后以人体内为模型及来开展不同的给泻药方式对A8-ciBoNT/XA的泻药效做了进一步评估。在对人体内后肢局部口服BoNT/A后，该后肢会呈现借助于松弛性瘫痪腹泻，在没有人用泻药干预的情况下，该腹泻会持续长达平除此以外40天至变成。在先口服BoNT/A后18同一时间，在相同的部位最后口服0.6氡的A8-ciBoNT/XA后，芝造成的局部身体麻木在几同一时间内开始缓解， 人体内在2同一时间无需完全恢复正常。著者然后通过给人体内腹部口服致死剂量的BoNT/A以诱发过敏反应的误食腹泻，平除此以外9同一时间后人体内即呈现借助于突击困难。在无用泻药干预的情况下，数同一时间后人体内即展现借助于未能突击和呼吸困难。在口服BoNT/A后9同一时间，再通过腹部口服30氡A8-ciBoNT/XA，人体内的误食腹泻在6同一时间内变成并恢复正常的突击能力。

专著二：无毒醇送借助于薄膜抗体

DOI: 10.1126/scitranslmed.abd7789

在另一项分析里，纽平除此以外大学Konstantin Ichtchenko等人来开展BoNT的一种无毒醇的结构和运输物理性质，将功能阻断性薄膜抗体转运到脑部元胞浆里，从而可抑制BoNT/A1原子刺激性。适时处理事件后，BoNT/A1模型人体内、豚鼠和非人类灵长类动物的腹泻想得到缓解。

相关数据集暗示，可以来开展无毒的BoNT醇将疗法性细胞内部分传递至脑部细胞质，并在实验模型里结合并里和线粒体遗传物质。该该平台的通用性可能使薄膜抗体和其他基于细胞内质的疗法剂都能送借助于至以前未能吻合的脑部内遗传物质。

总的来说，这两项分析都将他们的工程细菌与源自羊驼的薄膜抗体联系在一起，后者可以使细菌失活。与普通抗体相对于，薄膜抗体可以更容易地工程化以靶向线粒体的抗原，且结构更加稳定。

参考资料：

1. Delivery of single-domain antibodies into neurons using a chimeric toxin–based platform is therapeutic in mouse models of botulism.

2.Neuronal delivery of antibodies has therapeutic effects in animal models of botulism.