Science：华人张锋发明全新的mRNA疫苗接种递送方法，有望成为划时代技术

mRNA替代疗法被认为可以克服一切底物层次的性疾病。近日，来自美国斯坦福大学的华侨研究开发团队、闻名于世CRISPR控制系统建筑设计鼻祖张锋教授带领的研究课题开发团队，共同开发了一种全新的的RNA发送给和平台，可向线粒体提供有机化学键替代疗法。这个名为SEND（考虑性内源性衣壳化的线粒体发送给）的可编程控制系统能够积体电路和发送给相同的RNA本品，朝着格之外确保、有针对性地传递基因编辑控制系统和其他有机化学键替代疗法迈出了重要一步，下半年为基因替代疗法带来新的变革。无关研究课题论文登载在20日的《Science（生物学）》Magazine上。

现今，RNA HIV使用的在实践中下半年被打破。“人类医学直至在共同开发超弱小的RNA有机化学键替代疗法，但以正确和高效的方式将它们传递给线粒体仍是较超强单打独斗性的。”张锋声称，SEND下半年消除这些单打独斗。

来自斯坦福大学的华侨研究开发团队张锋教授带领的研究课题开发团队，成功共同开发了一种全新的RNA发送给和平台——SEND。SEND 以甲状腺天然长期存在的 RNA 输送底物 PEG 10 为基础，通过对 PEG 10 底物进行改建工程就可以将相同的 RNA 运载到相同的线粒体或心脏。由于是天然长期存在于体液中都的底物，该和平台相较于其他 RNA 发送给新方法可以适当避免MS的免疫攻击。

该研究课题以“Mammalian retrovirus-like protein PEG10 packages its own mRNA and can be pseudotyped for mRNA delivery”篇名，登载在简介一期的 Science Magazine上。

（；也：Science）

对于这一研究课题结果，CRISPR基因编辑控制系统建筑设计的鼻祖者、Broad研究课题所核心研究课题团员、McGovern研究课题所研究课题员张锋声称，“人类医学直至在共同开发超弱小的有机化学键替代疗法，但是如何将它们正确适当的传递给靶线粒体，仍旧较超强单打独斗性。而 SEND 下半年消除这些潜在的单打独斗。”

以之外上市的小有机化学键本品，绝大以外的靶标都是底物，这一意图在过去数十年来也带来了大量好毒药和新的毒药，据估计，接近 99%的口服本品特异性的是致病底物。

但新的毒药研发医务人员严厉批评却并不满足。首先，不少底物无“可成毒药性”，这理论上很难对其共同开发较超强之外周的小有机化学键；其次，底物只占有了真核人类信息的极少以外。本能的真核人类中都，只有 1.5%的多肽UTF-了底物，和性疾病无关的底物格之外是只占有其中都的 10-15%。毫无疑问，如果小有机化学键本品的抗病原能超越底物，将给新的毒药研发带来新的的变革。

RNA 就是这样一种潜在的抗病原。在短时长线粒体中都，RNA 有着重要的动态性——mRNA 运载了基因的端粒酶，指导工作底物的衍生物；非UTF- RNA 则调控基因的表达出来。

特异性RNA也有着多种坏处：由于东南面底物的上游，特异性 RNA 下半年这样一来对底物的翻译效率进行上调或下调，克服底物“不能成毒药”的难题；RNA 在本能真核人类中都极为丰富，产生非UTF- RNA 的多肽格之外是占有到了真核人类的 70%，丰度比UTF-底物的多肽高出一个数值。

然而在既往的几十年间，由于 RNA 有机化学键较难脱水，在体液半衰期极短，直至被认为无法成为“替代疗法本品”。

直到近十年，随着控制系统建筑设计进步以及稳定性有机化学的改进，半衰期较短的 RNA 有机化学键反而成为了临床新的宠，日渐吸引了出版界的注意，踏入爆发激增过渡期。

作为一种新的型替代疗法，RNA 本品的研发周期短、生产工艺简单、成本低、精准度超强、发电量扩张迅速、确保性格之外好，这是其天然的占优势。例如，登革热之前，新的冠病原 RNA HIV的研发在赢取病原基因多肽后数天之内就完成了，其口服也赢取了真实世界数据的证明。

以之外，RNA 替代疗法的应用期望十分广阔，除此以之外HIV、肿瘤免疫替代疗法、抗病毒本品替代、底物本品替代、辅助生殖等等。理论上，一切底物层次的性疾病都可以通过 RNA 替代疗法替代疗法。

RNA本品的最大盲点：发送给

虽然 RNA 本品的应用期望非常广阔，但是以之外 RNA 本品的研发也陷于着一个很大的单打独斗，那就是 RNA 发送给的问题。

核酸本品就让踏入体液，主要有下述3个难关：核酸的有机化学键量和负电荷使其不必自由通过原生质；RNA 较难被血液和组织中都 RNase 底物脱水，被胰脏和甲状腺加速清除和被免疫控制系统鉴别；踏入线粒体后 “卡” 在内吞小体中都无法展现动态。

以上几点让 RNA 本品发展陷于的控制系统建筑设计盲点——本品发送给，直至没有赢取克服。以之外，克服发送给问题主要有两个新方法：一个是改建工程核酸有机化学键，让其稳定并躲避免疫控制系统的鉴别；另之外一个就是能用本品传输控制系统，举例来说体液内基体致密（LNP）和多肽病原。

左图 | mRNA 本品的体液内基体致密发送给途径（；也：Nature）

基体内皮细胞发送给 RNA 的原理以之外还不完全清楚，但是通常认为，基体内皮细胞通过非二聚体亲和力和线粒体膜结合并通过内吞关键作用被摄取，踏入线粒体后 RNA 逃亡内吞小泡，被释放到线粒体质中都表达出来靶底物。基体内皮细胞还可以通过相反的胞吐关键作用被排出线粒体之外，这也是通过基体内皮细胞进行 RNA 给毒药必需注意的点。

以之外 RNA 还是主要倚靠基体药品发送给，而由于基体内皮细胞的允许，所以以之外RNA替代疗法仅适合胰脏、脾脏特异性替代疗法，其他组织较难特异性。同时，mRNA 本品过膜性低也致使用到悬殊的变异，如果本品过膜性是 1%，那么 1% 的变异但会致使两倍适当本品浓度差异，但如果过膜性是 50%，那么 1% 的变异则无关紧要。

现今出版界的意图是，首先考虑HIV这样确保终端较大的这两项，但如果缩小到格之外复杂抗病原，出版界必需找到可监测本品应答的人类标示出。

打破RNA替代疗法困境

PEG 10 底物天然长期存在于甲状腺，源自一种类似于病原的遗传积体电路——“反转录双螺旋”。PEG 10 底物在数百万年从前被结合进本能后裔的真核人类中都，随着时长的消退，PEG 10 已与本能真核人类融为一体，在甲状腺展现重要的动态。

此从前，研究课题医务人员见到，另一种反转录双螺旋衍生底物 ARC 可以成型病原样结构，并参与线粒体间 RNA 的转移。这一研究课题试验中都，反转录双螺旋无关底物毕竟可以作为 RNA 发送给和平台用于 RNA 替代疗法，但是此从前研究开发团队都已成功能用 ARC 底物在灵长类哺乳类线粒体中都运载 RNA。

为了全面探索反转录双螺旋底物的动态，张锋教授带领研究课题开发团队对本能真核人类中都的反转录双螺旋底物进行了控制系统的搜索，寻找潜在可以输送 RNA 的底物。

初步研究显示，本能真核人类中都有 48 个基因意味著UTF-了反转录双螺旋底物。其中都，有 19 中都底物同时长期存在于小鼠和本能中都。

在体之外研究课题中都，研究课题医务人员见到，反转录双螺旋底物 PEG 10 是一种高效的 RNA 多肽底物。相比较于其他反转录双螺旋底物，PEG 10 在灵长类哺乳类线粒体液穿透性格之外超强，且本身就参与 RNA 输送。

随后研究课题医务人员在 PEG 10 底物的 mRNA 中都找到了鉴别和盒装 RNA 的有机化学键多肽。通过对 FEG 10 底物 mRNA 有机化学键盒装多肽，以及 PEG 10 底物进行；也，研究课题医务人员企左图让 PEG 10 底物搭载相同的 RNA，并特异性相同的线粒体。

事与愿违，研究课题医务人员共同开发了两种相同底物；也的 PEG 10 底物，并在线粒体试验中都实现靶线粒体 RNA 发送给。

左图 | mRNA 本品通过 SEND 引入到患病线粒体中都，实现性疾病替代疗法（；也：McGovern Institute）

严厉批评，张锋教授声称，“我们的研究课题表明，通过对 PEG 10 底物的 RNA 盒装子系统和鉴别子系统进行改建工程，理论上就可以针对相同的性疾病替代疗法提供一个结构设计的和平台。”由于 SEND 和平台所用的 RNA 多肽均；也于体液天然底物自，这理论上这一控制系统不但会触发MS致病，阿司匹林高得多。未来，SEND 控制系统建筑设计或将替代基体内皮细胞和病原多肽，成为最适合基因编辑替代疗法的多肽。

下一步，该开发团队将但会在哺乳类体液测试者 SEND，并全面建筑设计和共同开发格之外多的反转录双螺旋底物，以日后将格之外多的 RNA 发送给至各个组织和线粒体。

原始出处：

Segel M, Lash B, Song J, Ladha A, Liu CC, Jin X, Mekhedov SL, Macrae RK, Koonin EV, Zhang F. Mammalian retrovirus-like protein PEG10 packages its own mRNA and can be pseudotyped for mRNA delivery.Science. 2021 Aug 20;373(6557):882-889