Blood：去甲基化化疗失败后，MDS应如何化疗？

去转录低剂量 （HMAs） 斯塔夫基体酮和地西他当中洲是增生增生所致病症（MDS）的准则肌肉注射，较高毒 、可可抑制作可用血液兼修强化（HI）和延长老年病症穴居，但无法转换回成乔纳森，如不与造血干细体超级任天堂（HSCT）联合讫动亦无法兴愈MDS。外科实践当中，HMAs有肌肉注射反不应并能依然保持肌肉注射反不应的MDS 病症不足一半，通常只能保持6-24个月初，患难兴病症的穴居不长。意大利Santini教授在BLOOD时代周刊以4份病症告一段落了对HMA惨败MDS肌肉注射的参考揭示。病症1；还有无外科科兼修研究情况下，如何肌肉注射HMA惨败病症？（高危MDS）病症女，70岁，IPSS当中危II MDS，喜多系增生所致（三体8和18%增生【BM】完整细体，SRSF2和ASXL1等位基因），参与外科科兼修研究做8时数间尺度准则施打斯塔夫基体酮+艾曲波伊塔肌肉注射，结果当中开放性粒细体缩减，血栓无强化，增生完整细体轻度缩减，病症无并发症，一般惯开放性状态好。末期随访辨认出外周血完整细体4%，增生重大突破为30% 完整细体。最初并无具体外科科兼修研究，病症Sorror打分＜3，亦无给定HLA供者。2个月初后，该病症注意到情况严重血栓缩减，做半相异超级任天堂，超级任天堂前未肌肉注射，讫氟萨里当中洲+白消安+噻替派来格式化。超级任天堂成功，1级急开放性GVHD，慢开放性GVHD无无需麦考酚酯、环体素和环磷酰酮肌肉注射。2个月初内，该病症血细体总和恢复短时数间，增生内无完整细体，Karnowsky打分90%。该病症HMA惨败后重大突破为AML，以当年且疾病未操纵惯开放性状态下做超级任天堂肌肉注射，再次获16个月初穴居。因此，很值得认知超级任天堂在此类病症当中的可抑制作用。病症2；还有无外科科兼修研究情况下，如何肌肉注射HMA惨败病症？ （较高危MDS）病症女，80岁，病患MDS喜多系增生所致，三体8，4% BM完整细体，IPSS INT-1，IPSS-R 当中危，偶尔无需捐血。红细体转化成刺激剂（ESA）肌肉注射2个月初无效，界定为难兴，做斯塔夫基体酮100 mg/m2皮射3个月初，无HI，做9个月初准则施打斯塔夫基体酮肌肉注射，疾病稳定12个月初后Hb和ANC再次缩减，仅有称重大突破，增生穿刺及活检却说增生增生却是减较高，但完整细体未增高，细体分兄生物兼修却说三体8，新辨认出del5q，予；也红素肌肉注射，Hb短暂短时数间后又无需捐血肌肉注射。艾那度酮10mg/d肌肉注射6个月初后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，血栓160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功明显受损。较高后果MDS开放性疾病病症对ESAs肌肉注射有反不应无需要几周时数间段，可用HMA前非常少无需肌肉注射8周，HMA惨败后要重新上半年检验增生及细体分兄生物兼修，不太可能有新辨认出。依然HMAs肌肉注射较少可抑制作可用增生较高增生，所致乔纳森增生使得抑制剂肌肉注射有了机会。HMAs肌肉注射管理机构HMAs肌肉注射当中无需顺利进讫管理机构以尽量避免肌肉注射惨败，仅限于确实的低剂量施打、可用设计方案、检验时数间段和完全一致病有毒界定等。上原文的病症2过早地证实了肌肉注射惨败。检验时数间段MDS肌肉注射反不应的最后检验结果不应在准则施打地西他当中洲20mg/m2/d×5天 每4周，或斯塔夫基体酮75mg/m2 /d×7天 每4周，非常少6时数间尺度后，过早检验不太可能无法监测出不太可能注意到的肌肉注射反不应，而HMAs肌肉注射反不应以外在4－6时数间尺度时获，也有不太可能不够晚。过早中断肌肉注射可致肌肉注射反不应快速减损，再次HMAs肌肉注射通常无效。HMA肌肉注射期数间无需密切关系随访，通常只无需简单监测是否再次牵涉到情况严重血细体缩减和/注意到完整细体。增生检验每隔≥6个月初，如有仅有称重大突破可提前检验。施打和可用设计方案虽然几种HMAs用量和可用设计方案已顺利进讫过检验，但各科兼修研究得出的结果相互矛盾，且依靠大型随机科兼修研究数据。更进一步HMA肌肉注射二线肌肉注射时，经验开放性将HMAs与其他低剂量如三丝氨酸去乙酰化复合物衍生物、来那度酮或细体物联合讫动，对结果并无显著强化可抑制作用。迄今为止有3期科兼修研究将HMAs与pevonedistat或venetoclax联合讫动可用二线肌肉注射MDS。HMA病有毒界定即使HMA肌肉注射设计方案确实、肌肉注射够大，仍会牵涉到肌肉注射惨败：（1）原发病有毒：肌肉注射后无HI，重大突破为AML（＞20% BM完整细体），或重大突破为不够高危MDS，或肌肉注射4-6时数间尺度疾病仍为稳定，或增生较高增生且全血细体缩减；（2）持续开放性病有毒：初始获肌肉注射反不应 （CR、mCR、PR、HI）并保持肌肉注射，无肌肉注射当中断或肌肉注射每隔＞5周，注意到上述任何表现即为病有毒。无论是较高危还是高危MDS，斯塔夫基体酮或地西他当中洲肌肉注射仅有可注意到病有毒，病有毒后肌肉注射值得再进一步科兼修研究，但HMAs病有毒系统由此可知不完全一致，如果去转录是HMAs主要可抑制作用系统，就无需特为其关注表型调节。DNA转录DNA去转录或过分转录Mode与HMAs肌肉注射反不应依靠具体开放性，Santini教授认为CMML地西他当中洲肌肉注射反不应可通过基线转录地带（DMRs）预却说是病有毒或肌肉注射敏感。DMRs并非毗邻启动兄，而是毗邻增强兄和基因数间地带，原发和持续开放性HMA病有毒的表型分兄生物兼修改变是否相同有效地开放性再进一步证实。科兼修研究推断，造血前体细体（HPC）时数间尺度惯开放性与斯塔夫基体酮原发病有毒有关，由整联蛋白a5信号简而言之介导，这不太可能成为肌肉注射抗癌药物。HMAs即便有效地也无法铲除乔纳森造血，但可恢复较高等位基因负担HPC的动态开放性造血，主要是因为改变了HPC亚乔纳森骨架。大分子活化复合物和膜运输兄受累也可阻碍HMA肌肉注射反不应，推测与大分子-三磷酸摄取有关，进而造成地西他当中洲+体酮脱氨复合物衍生物的不技术的发展。HMAs肌肉注射反不应和体等位基因90%的MDS获开放性体等位基因会阻碍表型分兄生物兼修、特别设计MDS病理生理兼修和HMA肌肉注射反不应/病有毒。TET2等位基因与DNA过分转录和HMA肌肉注射反不应具体，但与OS无关。DNMT3A等位基因与去转录同时依赖开放性于时仅与HMA 肌肉注射反不应具体，所以DNA转录总数是等位基因阻碍HMA敏感开放性的可能。ASXL1等位基因可预却说肌肉注射反不应不佳和OS，TP53等位基因同都为与经常开放性结果具体。10天的地西他当中洲肌肉注射可可抑制作可用所有TP53等位基因病症的肌肉注射反不应，推断HMA敏感不太可能与TP53动态受损有关。特异体等位基因不阻碍HMAs的肌肉注射决策，但可指引有别于不够强或较弱的肌肉注射策略或是依赖开放性于剪接体等位基因时有别于依赖开放性开放性衍生物肌肉注射。病症2有ASXL1等位基因，超级任天堂不太可能是最佳选项。肌肉注射反不应预却说预却说肌肉注射反不应和HMAs后穴居极为重要，可以缩减表征的力挽狂澜开放性肌肉注射。最近有人提出异议HMA惨败后预却说结果的原理，即HMA后静态，都有６个变量：年龄组、一般惯开放性状态、简单细体分兄生物兼修（＞3个所致）、增生完整细体＞20%、血栓总和和捐血依赖开放性。该静态虽已被证实，但不技术的发展由此可知不广泛。该静态将HMA惨败MDS病症划分较高危和高危，当中位OS并列11.0和4.5个月初。HMA惨败管理机构HMA惨败后的肌肉注射选项较少，中选外科科兼修研究，如果没有具体科兼修研究则有别于支持者肌肉注射、；也红细体转化成低剂量（ESAs）、HSCT、高或抗生素肌肉注射、来那度酮和改变去转录低剂量肌肉注射左至右。肌肉注射惨败后顺利进讫新肌肉注射决策时，必无需顺利进讫完善的外科检查、与病症和其看护者充分谈论、完全一致病症自已选项、态度和意愿。最佳支持者肌肉注射仅限于ESAs、；也血栓转化成低剂量，可保证大多病症的生活总质量和穴居，特为其适可用惯开放性状态输或有情况严重并发症病症。病症2年龄组虽大，但惯开放性状态好且坚信肌肉注射。HSCTMDS病症多最少70岁，有合并症且却是虚弱，仅小大多适合超级任天堂，即便供者选项不够广泛、格式化设计方案后果较少时亦如此，但HMA惨败后讫HSCT的确可延长穴居。回顾开放性系统开放性推断，3年无患穴居所部为23.8%，但TP53等位基因者在HSCT后穴居较输、患较早，因此必无需权衡此类病症超级任天堂的后果与受益。高施打肌肉注射强AML都为肌肉注射可用HMA惨败后MDS亦有报导，当中位穴居8.9个月初。近有科兼修研究报导，307例MDS，31 %IPSS较高危三组，HMA惨败后得到阿糖体酮+蒽环类低剂量（7+3）、当中高施打阿糖体酮或大分子类似物肌肉注射，当中位OS 10.8个月初，ORR 41%。经常开放性预后考量仅限于经常开放性细体分兄生物兼修、年龄组≥65岁和当中施打阿糖体酮，准则施打溴法拉当中洲肌肉注射HMA惨败MDS时有毒很大。抗生素肌肉注射HMA惨败后抗生素粘液ARA-C肌肉注射未必比不上支持者肌肉注射，依靠肌肉注射反不应，当中位OS为7.4个月初。ARA-C与其他低剂量联合讫动亦无极好结果，但联合讫动抗生素溴法拉当中洲时ORR可达44%，OS为10个月初。来那度酮较高危MDS对ESAs和HMA 肌肉注射病有毒/难兴时，可考量艾那度酮，即便斯塔夫基体酮惨败后，艾那度酮也可极好施用，但在非del5q的MDS只有12%的红系强化，OS87个月初。HMA惨败高危 MDS当中，艾那度酮在del5q病症有较高肌肉注射反不应所部（40%），甚至可达CR。高施打艾那度酮可可抑制作可用33%HMA 难兴MDS达mCR。病症2有del5q乔纳森，斯塔夫基体酮肌肉注射有反不应，虽有血细体缩减，但完整细体＜5％。序贯可用去转录低剂量由于HMA惨败后或老年或肌肉惯开放性状态不佳者依靠具体外科科兼修研究，因此可考量换回用其他去转录低剂量肌肉注射，但结果未必完美，如下文病症4右图。小型科兼修研究推断，斯塔夫基体酮惨败后地西他当中洲肌肉注射反不应则有30%，但这些科兼修研究对HMA病有毒界定未必准确。斯塔夫基体酮和地西他当中洲可抑制作用系统有些微相同，证据指引斯塔夫基体酮只有插入DNA时才有肌肉注射可抑制作用，与地西他当中洲可抑制作用系统有相异。所有病症仅有推断，当第二种HMA序贯可用时，延长HMA肌肉注射时数间段可增高肌肉注射反不应。病症3；还有HMA惨败后如何选项外科科兼修研究？病症男，74岁，病患MDS-EB II和IPSS-R高危，得到斯塔夫基体酮24个月初，无血液和细体分兄生物兼修反不应，批示增生却说20%完整细体，核型短时数间。病症PS 2，无体等位基因，自组guadicitabine3期科兼修研究，对照三组为抗生素ARA-C。病症分入guadecitabine三组，60mg/m2一共5天，皮射，每28天一时数间尺度。肌肉注射施用极好，有一定增生可抑制，无其他有毒。新去转录低剂量HMAs是首类可强化MDS结果的低剂量，随后逐渐注意到了新去转录低剂量。Guadecitabine（SGI-110）将地西他当中洲与脱氧鸟酮结合，体内暴露时数间段不够长，对新发AML和高危 MDS有肌肉注射可抑制作用。２期科兼修研究结果初步推断对HMA惨败后MDS有一定，有毒与准则HMAs相异。新药ASTX727将体核嘧啶核酮脱氨复合物与地西他当中洲结合，可延长地西他当中洲稳定开放性，1期科兼修研究当中肌肉注射HMA惨败MDS，ORR32%。病症4；还有HMA惨败后如何选项外科科兼修研究？病症女，70岁，病患MDS-EB II，12时数间尺度准则施打斯塔夫基体酮肌肉注射后减损肌肉注射反不应，病症惯开放性状态不佳，外周血完整细体20%，得到3时数间尺度地西他当中洲20mg/m2 /d×5天肌肉注射，病情恶化无强化，年中1时数间尺度抗生素ARA-C后注意到难辨梭状芽体杆菌病菌，随后转化为白血病，WBC 140000/µL明显有所增加，外周血完整细体63%，Hb 6.8 g/dL，血栓39×109 /L，得到吡啶苄2000mg/d缩减白细体。等位基因系统开放性辨认出IDH2 R172K等位基因，自组外科科兼修研究，分入恩西抛物线 100mg/d，28天一时数间尺度肌肉注射三组，此时吡啶苄肌肉注射已2周，因病菌抗菌素肌肉注射。恩西抛物线肌肉注射8都于WBC恢复短时数间，外周血完整细体4%，血栓短时数间，肌肉注射当中无分立囊肿，偶尔仍无需捐血，增生完整细体13%，多为髓系细体，虽有增生所致，但亦有杆状和成熟粒细体。HMA惨败时重新检验很有必要开放性，不太可能辨认出新肌肉注射抗癌药物。抑制剂肌肉注射IDH2和IDH1衍生物恩西抛物线（AG-221）是低剂量选项开放性的等位基因IDH2衍生物，IDH2等位基因却说于＜10%MDS，恩西抛物线对MDS有；也分立可抑制作用，ORR40-50%，FDA批复其肌肉注射不具备IDH2等位基因的患AML。病症4病症自组3期科兼修研究，有别于IDH1衍生物Ivosidenib肌肉注射。虽然MDS喜IDH1/IDH2等位基因病症有限，但衍生物却可产生很高的肌肉注射反不应所部。有关恩西抛物线肌肉注射MDS的科兼修研究仍在顺利进讫当中。剪接体可抑制低剂量MDS常因剪接体基因等位基因，遗传基因/表型和预后数间有极好具体开放性，因此是非常完美的肌肉注射抗癌药物。RNA剪接可抑制的有毒反不应（主要是眼睛有毒）在E7107的科兼修研究当中非常完全一致，但H3B-8800（SF3B复合物调节剂）的科兼修研究当中却没有辨认出具体有毒。更进一步二项科兼修研究证实，TGFβ衍生物luspatercept和sotatercept肌肉注射IPSS-较高危MDS（ESA和HMAs难兴）有很好的外科活开放性。BCL2可抑制Venetoclax （ABT199）是低剂量BCL2衍生物，主要肌肉注射慢开放性淋巴细体白血病，体外对高危MDS的前体细体有；也增殖可抑制作用，与抗生素肌肉注射或HMA联合讫动可有效地肌肉注射患AML和MDS，对多线肌肉注射病症ORR21%。Venetoclax联合讫动斯塔夫基体酮或地西他当中洲肌肉注射老年初兴AML，CR所部61%。上述结果；也进了venetoclax肌肉注射HMA惨败MDS的科兼修研究。多激复合物可抑制Rigosertib （ON- 01910.Na）可有鉴于此Polo都为激复合物、Akt和PI3激复合物活开放性。科兼修研究推断可缩减患难兴 MDS的增生完整细体，与最佳支持者肌肉注射相比，可强化HMAs惨败MDS病症的OS。致病肌肉注射致病原位PD-1/PD-L1和CTLA-4阻碍T细体活化和抗致病，PD-1和CTLA-4在 MDS过表达，特为其是HMA惨败后。因此有外科科兼修研究正在检验致病原位衍生物肌肉注射HMA惨败MDS，如德瓦鲁肌肉注射、伊匹肌肉注射、纳武利特为肌肉注射 、阿替利珠肌肉注射和伊塔博利珠肌肉注射。斯塔夫基体酮和地西他当中洲上调致病原位分兄表达，上述抗体单药或与HMAs联合讫动肌肉注射MDS推断了一定肌肉注射活开放性，最后结果仍无需赶紧。新肌肉注射小分子阿糖体酮和CPX-351已获FDA批复肌肉注射持续开放性AML和MDS，能强化施用开放性和有效地开放性，可考量可用HMA惨败MDS的肌肉注射。其它肌肉注射策略为了保持对HMAs的肌肉注射反不应，不应考量HMAs保持肌肉注射或自组试探性低剂量以克服持续开放性病有毒， 震那度酮对斯塔夫基体酮肌肉注射反不应减损病症有肌肉注射可抑制作用，但其他低剂量并不大显著。章中HMA惨败后患/难兴MDS病症不应考量受邀外科科兼修研究，同时得到密切关系随访，因为无论肌肉注射是否有效地，都可通过支持者肌肉注射强化病情恶化，此外要与病症及其看护者参考谈论外科科兼修研究的细节，以增高病症肌肉注射依从开放性。迄今为止有很多科兼修研究低剂量可用HMAs惨败 MDS的肌肉注射，虽然大多推断了肌肉注射想像力，但以外仍有效地开放性再进一步检验。HMA肌肉注射惨败MDS 病症的结果很较高，少有肌肉注射选项，因此要更进一步二线HMA肌肉注射管理机构，得到确实的施打和保持肌肉注射，不太可能缩减病有毒牵涉到。HMA惨败后不应根据细体分兄生物兼修和分兄兼修选项再进一步表征的抑制剂肌肉注射。完整说是：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.